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在传统化疗时代，癌症的全身治疗虽为基石，却因对正常细胞与恶性细胞的“无差别攻击”，常伴随显著的毒副作用。随着医学的进步，免疫治疗取得了重要突破，并迅速成为肿瘤学中发展最为迅猛的疗法之一。

免疫疗法的起源可追溯到19世纪。当时临床医生观察发现，部分合并感染的肿瘤患者竟出现病灶自发消退，提示机体免疫系统可能被激活并攻击肿瘤，由此促进了肿瘤免疫治疗的系统研究^1,2。免疫疗法的问世，彻底改变了肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。

NSCLC的免疫微环境由先天性免疫和适应性免疫系统共同构成，各类免疫细胞参与其中（图1）³。其中T细胞作为核心效应细胞，具有识别肿瘤抗原、抑制肿瘤生长的关键作用³。然而，肿瘤细胞的持续存在使得T细胞长期暴露在特异性抗原中，导致其表面抑制性免疫检查点表达上调，肿瘤细胞借此逃避免疫监视，通过诱导T细胞凋亡、耗竭等方式抑制抗肿瘤免疫反应^3,4。免疫检查点抑制剂（ICIs）的作用正是阻断此类抑制通路，重新激活T细胞的抗肿瘤功能。

图1 NSCLC中的先天性免疫与适应性免疫

（来源：Cascone T, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2022 May 27;12(5):a037895.）

目前，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是研究最为深入、广泛的两条免疫检查点通路。

PD-1广泛表达于免疫细胞表面，参与先天性免疫（NK细胞、髓系细胞）和适应性免疫（B细胞和T细胞，尤其是活化的T细胞）。而肿瘤细胞表面高表达PD-L1，一旦与T细胞表面的PD-1结合，便会通过抑制PI1K/Akt等T细胞激活通路，阻碍T细胞的增殖、活化和杀伤功能，导致T细胞进入耗竭状态，是肿瘤细胞的核心免疫逃逸机制（图2）⁵。此外，PD-1/PD-L1相互作用同样可导致NK细胞耗竭，削弱先天性免疫应答⁵。

值得注意的是，PD-L1不止存在于肿瘤细胞表面，还以非膜形式存在于胞质和外泌体中，并在肿瘤微环境中的巨噬细胞、树突状细胞、B细胞等多种免疫细胞上广泛表达。PD-L1的多种形式和来源也是部分患者免疫治疗疗效欠佳的关键原因之一⁵。

图2 肺癌ICIs治疗靶点

（改编自：Li B, et al. Front Immunol. 2026 Apr 20;17:1811169.）

另一个具有临床意义的重要靶点是CTLA-4通路，可调节T细胞活化的程度和持续时间，通过与抗原呈递细胞上的B7配体（CD80/CD86）竞争性结合共刺激性受体CD28，从而抑制T细胞增殖和过度的免疫激活⁶。CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4/B7的相互作用，增强T细胞活化和细胞因子产生，从而促进肿瘤微环境中的细胞毒性活性。

目前在中国，已有多项靶向这两条通路的ICIs获批用于肺癌治疗，覆盖不同分期疾病的单药或联合治疗。据科睿唯安疾病前景与预测报告显示，NSCLC药物市场预计将从2024年的317亿美元增长至2033年的561亿美元，其中ICI持续占据主导地位⁷。这一增长不仅得益于免疫治疗核心地位的巩固与适应症的不断拓宽，也源于如依沃西单抗等新型双靶点抗体的成功上市与应用，持续驱动着该领域的临床发展。未来研究需进一步聚焦于探索耐药预测性生物标志物、实现免疫表型的纵向动态监测，以及基于每位患者肿瘤的分子与免疫特征所制定的精准治疗策略。

1.Loughlin KR, et al. Urol Clin North Am. Nov 2020;47(4):413-417. 

2.Wang J, et al. Cancer Lett. May 1 2025;617:217616. 

3.Cascone T, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. May 27 2022;12(5).

4.Thommen DS, et al. Cancer Cell. Apr 9 2018;33(4):547-562. 

5.Li B, et al. Front Immunol. 2026;17:1811169.

6.Leone GM, et al. Int J Mol Sci. Nov 15 2025;26(22).

7.Jago CB, et al. Nat Rev Drug Discov. Nov 2025;24(11):822-823.