长效注射混悬剂开发全景透视——从市场趋势到IVIVC的系统性挑战
长效注射混悬剂开发全景透视——从市场趋势到IVIVC的系统性挑战
基于康涅狄格大学 Diane J. Burgess 课题组 Journal of Controlled Release 综述的深度解读
核心要点：本文系统梳理了长效注射混悬剂（LAI suspensions）开发的完整图景，涵盖市场趋势、治疗领域、关键质量属性（CQA）、体内释放机制、体外释放测试方法、IVIVC与PBPK建模、制造工艺、监管路径及未来方向。核心发现：粒径虽是公认的首要CQA，但颗粒聚集行为、辅料-药物相互作用及注射部位生理反应等”次级因素”对释放行为的影响被严重低估；传统体外释放方法将混悬剂完全分散于大量介质中，无法模拟体内depot条件，导致关键机制被遗漏；新型depot-retaining adapter方法（Burgess实验室）已实现Level A IVIVC的突破，为该领域提供了重要方法学参考。
一、为什么LAI混悬剂值得全行业关注？
长效注射混悬剂（Long-Acting Injectable, LAI aqueous suspensions）近年来在药物递送领域的关注度持续攀升。与微球、原位成形植入剂等其他长效制剂相比，LAI混悬剂的制造工艺相对简单——无需聚合物载体，仅依靠药物自身的低溶解度即可实现数周至数月的持续释放。这一特点使其成为原研药生命周期管理和仿制药开发的热点方向。
从临床价值来看，LAI混悬剂将给药频次从每日口服降低至每月甚至每半年一次，对改善患者依从性、减少血药浓度峰谷波动、降低系统性副作用均有实质性获益。从商业角度，全球LAI市场预计到2033年将达到311亿美元，年复合增长率约12%。制药企业也将其视为延长专利生命周期和实现产品差异化的重要策略——自2018年以来，该领域已建立超过90项战略合作伙伴关系。
然而，LAI混悬剂的开发远非”将药物磨成粉、混悬于水中”这般简单。该领域长期面临几个根本性的方法学空白：关键质量属性（CQA）定义不清、缺乏稳健且具预测性的体外释放测试方法、体内外相关性（IVIVC）模型匮乏、对注射部位生理反应的理解不足。这些瓶颈共同导致了该品类仿制药开发进展缓慢——FDA已批准约十种LAI水性混悬剂，但大多数仍无仿制药上市。
图1. 1950年至2025年间获批的LAI混悬剂产品一览
二、市场格局与治疗领域
2.1 市场规模与增长驱动因素
LAI市场的增长由多重因素驱动：慢性病患病率上升（全球糖尿病患者超过5亿）、人口老龄化、患者依从性需求、以及监管机构对改善依从性疗法的支持。从制药企业角度，将已上市药物开发为LAI制剂是505(b)(2)途径的重要应用场景，可借助现有安全性和有效性数据，通过桥接研究实现产品上市。
表1. LAI混悬剂主要治疗领域及代表产品
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2.2 神经精神疾病领域
抗精神病药LAI是历史最悠久的应用领域。1966年获批的氟奋癸酯油基注射剂开创了LAI在精神科的应用，该制剂在臀大肌或三角肌形成油基储库，药物缓慢释放。然而油基制剂存在注射部位疼痛、局部耐受性差、剂量调整不灵活等局限。
水性LAI混悬剂的出现改变了这一格局。棕榈酸帕利哌酮系列（Invega Sustenna/Trinza/Hafyera）和阿立哌唑月桂酰酯（Aristada）等产品的获批，提供了更好的局部耐受性、更灵活的剂量选择和更强的可放大性。对于依从性往往较差的精神分裂症患者，LAI通过维持稳定的血药浓度，降低了症状波动和复发风险。
2.3 HIV治疗与预防
HIV感染仍是全球性健康挑战，2023年底全球约有3990万人携带HIV-1。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）可有效控制病毒复制，但需终身每日服药，依从性不足可导致病毒反弹、耐药和治疗失败。在一项针对400名HIV患者的调查中，约80%表示愿意从每日口服转为每月注射。
2021年FDA批准了首个HIV预防用LAI混悬剂Apretude（卡博特韦缓释注射混悬剂）。随后ViiV Healthcare开发了Cabenuva——卡博特韦和利匹韦林的双药组合，每两月肌注一次，为HIV治疗提供了首个完整的长效方案。
2.4 避孕领域
全球约8.42亿育龄女性有避孕需求，其中约2.18亿（超过四分之一）的需求未得到满足。LAI避孕混悬剂提供了1至3个月的作用周期，相比植入式避孕器（4-7年）具有更大的灵活性。Pfizer的Depo-Provera（醋酸甲羟孕酮肌注混悬剂）自上市以来一直是该领域的主流产品。
三、LAI混悬剂开发的五大核心挑战
图3. LAI混悬剂开发面临的主要挑战概览
3.1 CQA的界定：粒径之外还有什么？
LAI混悬剂的公认CQA中，粒径被普遍视为影响体内外释放行为的首要因素。根据Noyes-Whitney溶解定律，粒径越小、比表面积越大、溶解越快。然而，这一经典模型在LAI混悬剂中的适用性存在明显局限：
（1）高浓度效应：LAI混悬剂的药物浓度很高，颗粒间相互作用概率显著增加，Noyes-Whitney方程假设的”颗粒自由分散”条件难以满足。
（2）Depot条件缺失：体内注射后混悬剂在注射部位形成局部储库，颗粒并非均匀分散于大量液体中，而是处于受限空间内——这一关键差异在经典溶解模型中完全没有体现。
（3）聚集行为被忽视：Malavia等人的研究表明，LAI混悬剂中的颗粒以不同形态存在——初级颗粒、弱聚集体和强聚集体——这些聚集状态对体外释放行为有显著影响，但传统表征方法很少系统评估这一属性。
此外，辅料（特别是PEG聚合物）的来源和分子量分布差异也可能影响颗粒-聚合物相互作用，进而改变释放动力学。Bao等人的研究证实，更换PEG3350供应商即可导致体外释放曲线的显著变化。
3.2 体内释放的复杂机制
图2. LAI混悬剂注射部位药物处置的潜在机制示意图，涵盖储库形成、颗粒溶解、酶促/化学降解、免疫细胞吞噬及全身吸收等关键过程
传统上，LAI混悬剂的体内释放被认为主要由药物的低溶解度和处方参数（如粒径）驱动。但越来越多的证据表明，注射部位的生理反应——特别是免疫和炎症反应——在调控药物释放中扮演着关键角色。
急性炎症期：注射引起的组织创伤触发损伤相关分子模式（DAMPs）释放，被驻留免疫细胞（巨噬细胞、肥大细胞）识别后释放促炎细胞因子，引发急性炎症反应。局部血管通透性增加和血流量增强可导致药物初始突释。
免疫细胞吞噬：募集的巨噬细胞根据颗粒大小采取不同的清除策略——较大颗粒或聚集体可能诱导多核巨细胞形成，吞噬后可将颗粒 fragmentation 为更小组分，也可能将前药代谢转化为活性形式。Nicholas等人对棕榈酸帕利哌酮混悬剂的研究表明，巨噬细胞可在吸收前将前药代谢为活性药物帕利哌酮。
纤维化包囊：随着炎症反应演进，注射部位可能形成纤维包囊（immune cell layer, ICL），这一动态屏障可显著改变药物扩散路径和释放速率。Silva等人的PBPK模型研究显示，纳入动态ICL屏障后，模型成功再现了延迟吸收和血浆浓度曲线。
3.3 体外释放测试方法的困境
目前尚无 universally accepted 的LAI混悬剂体外释放测试标准方法。USP药典方法（装置2和装置4）虽最常用，但均需根据具体产品进行适应性改造。现有方法的核心问题在于：
（1）传统分散法：将混悬剂完全分散于大量释放介质中，虽便于操作且适合质量控制，但完全丧失了体内depot的局部受限条件，颗粒-颗粒相互作用、沉降行为和局部黏度效应均被掩盖。
（2）时间尺度不匹配：FDA推荐的现有方法释放时长通常为30分钟至2天，而LAI制剂的体内疗效可持续数周至数月。过短的体外测试时间难以支撑IVIVC开发。
（3）Sink条件难以维持：低溶解度药物在长时间释放测试中，介质中的药物浓度容易接近饱和，导致浓度梯度驱动力下降，释放曲线失真。
3.4 IVIVC与PBPK建模的瓶颈
IVIVC对于LAI混悬剂的仿制药开发和生命周期管理意义重大，但建立过程面临多重障碍：
（1）释放机制复杂：LAI混悬剂的体内释放涉及溶解、扩散、酶促转化、细胞吞噬等多个耦合过程，传统IVIVC模型（基于单一点对点相关）难以全面捕捉。
（2）数据匮乏：迄今仅有两项研究报道了LAI混悬剂的数学IVIVC模型——Bao等人的MPA混悬剂研究和Lou等人的ESCAR模拟器研究。
（3）缺乏FDA指导原则：目前FDA仅发布了口服缓释制剂的IVIVC指导原则（1997年），LAI混悬剂无专门指导，开发者只能参考口服框架。
PBPK建模方面，现有模型多为经验性（compartment-based），尚未建立 fully mechanistic 的模型。Silva等人开发的aripiprazole lauroxil PBPK模型纳入了制剂因素（粒径、溶解度、储库体积）和生理反应（ICL形成），但Tmax初始模拟被低估，需引入动态纤维化包囊参数才能准确再现延迟吸收。
3.5 制造工艺的特有挑战
LAI混悬剂的制造核心在于颗粒工程。与口服制剂不同，LAI混悬剂需在无菌条件下实现可重现的目标粒径，同时防止制造和储存过程中的物理不稳定（聚集或絮凝）。AAPS近期 Workshop 明确将水性LAI混悬剂列为具有显著制造和表征空白的独立剂型。
四、LAI混悬剂的表征工具箱
图4. LAI混悬剂表征技术全景：涵盖理化性质（孔隙率、溶解度、结晶度、密度）、结构化学分析（LC/MS、GPC、TGA）、成像与空间映射（MRI、MALDI-IMS、Raman成像）以及颗粒/处方层面属性（粒径、聚集、黏度、电荷、形态、沉降、可注射性）
4.1 粒径测定方法
激光散射法（动态光散射，DLS）适用于亚微米（纳米）颗粒，基于布朗运动通过Stokes-Einstein方程计算粒径。激光衍射法通过测量颗粒散射光强度的角度变化来推算粒径分布，是微米级颗粒的常用方法。激光遮光法测量颗粒通过检测孔时的光强衰减，对LAI混悬剂较为适用，但耗时较长且需要充分稀释，稀释过程可能影响颗粒稳定性。
4.2 固态表征
粉末X射线衍射（PXRD）用于鉴别API的晶型或无定型状态，热分析技术（DSC、TGA）揭示熔融、结晶和分解等相变行为。这些表征对评估API在分散介质中的物理稳定性至关重要——晶型转变可能显著影响溶解度和释放速率。
4.3 聚集行为表征
聚集行为是LAI混悬剂中一个被长期低估但日益受到重视的属性。表征手段包括：低能量剪切后的粒径变化（低能量超声、振荡、搅拌）、偏振光显微镜观察、以及沉降体积测定。Malavia等人的研究表明，不同制备工艺（湿法研磨vs反溶剂重结晶）产生的颗粒聚集状态不同，进而导致体外释放行为的显著差异。
4.4 高级成像技术
为深入理解注射部位的复杂药物处置过程，研究者开始采用先进的成像手段。Darville等人利用相干反斯托克斯拉曼散射（CARS）显微镜实现了药物纳米/微晶与细胞相互作用的无标记、化学选择性成像，揭示了颗粒大小和结晶度对细胞摄取、溶酶体定位的影响。Jucker等人结合MALDI IMS和MRI技术研究卡博特韦LAI混悬剂在大鼠体内的分布动力学，发现IM注射储库在注射后两天内快速体积膨胀（主要由水肿和巨噬细胞浸润驱动），而SC储库的体积变化更为温和——储库特征（体积、表面积、周长）与早期血浆药物浓度呈强相关。
五、体外释放测试方法详解
图5. LAI混悬剂体外释放测试方法概览：A) USP装置II直接分散法；B) USP装置IV玻璃珠流通池；C) USP装置IV半固体适配器；D&E) USP装置II增强池法；F) USP装置II透析袋法
5.1 FDA推荐的直接分散法（USP装置II）
将LAI混悬剂直接注入USP装置II的释放介质中，定期取样。该方法操作简便、释放快速，但存在严重缺陷：释放时长短（不适合IVIVC开发）、重现性差、区分力不足、变异性高、与体内释放曲线相似度低。FDA仅对少数产品推荐了此方法。
5.2 增强池法（USP装置II）
Agilent增强池最初为半固体制剂（软膏、乳膏）设计，近年来被探索用于LAI混悬剂。该方法对软膏类产品表现良好，对LAI混悬剂也展示了一定的重现性和区分力，但操作复杂、耗时，且存在样品泄漏和滤膜皱褶等问题，数据变异性较高。
5.3 透析袋法（USP装置II）
Bao等人使用Float-A-Lyzer G2透析装置对Depo-SubQ Provera及其Q1/Q2等效处方进行释放测试。将混悬剂与PBS混合后装入透析袋，置于USP装置II中，每日取样、每七天更换介质以维持sink条件。释放曲线可持续超过100天，有利于IVIVC开发，但区分力和灵敏度不足，且对微米粒径混悬剂不适用（缺乏大于1000 kD截留分子量的透析膜）。
5.4 流通池法（USP装置IV）
USP装置IV流通池法可在开放或封闭系统中运行。开放系统更适合LAI混悬剂——因其溶解度低，需要大量介质维持sink条件。直接分散模式下，纳米混悬剂作为depot或层状加载到玻璃珠上时表现出不同的释放模式：depot加载显示不完全释放（初始快速释放后进入平衡期），层状加载则显示多相释放且变异性高。
5.5 半固体适配器法（USP装置IV）
SOTAX开发的半固体适配器设有不同深度的样品加载腔，最初用于乳膏、软膏、凝胶和糊剂。Bao等人首次将其用于LAI混悬剂释放测试，使用Depo-SubQ Provera 104及其Q1/Q2等效处方。该方法的重现性和区分力较好，但样品加载需极为小心，适配器的平面表面使混悬剂易铺展而非保持致密团块，加载不精确时数据变异显著。此外，释放曲线时长仅约一周，对IVIVC开发可能偏短。
5.6 新型Depot-Retaining Adapter方法
图6. Burgess实验室开发的新型适配器设计：A) USP装置IV锥形腔适配器（设计I）；B) USP装置IV椭球形腔适配器（设计II）；C) USP装置II带滤膜盖锥形腔适配器（设计III）
为克服现有方法的局限，Burgess实验室开发了三种新型适配器设计，核心目标是保持LAI混悬剂以depot形式存在，模拟体内储库的受限表面积条件：
设计I（USP装置IV锥形腔适配器）：锥形腔可容纳50 μL至1 mL样品，确保混悬剂保持为紧凑depot。RSD ≤ 5%，对粒径和辅料来源的微小变化具有敏感性。
设计II（USP装置IV椭球形腔适配器）：椭球几何进一步优化depot形态，同样实现了优异的重复性和区分力。
设计III（USP装置II锥形腔+滤膜盖适配器）：适用于桨法和振荡水浴，通过滤膜盖限制样品扩散，模拟depot的受限暴露面积。在MPA混悬剂和利培酮植入剂研究中，该方法实现了长达两周的一致释放曲线，并能区分不同粒径或聚合物特性的处方。
三种适配器设计的关键优势在于：释放曲线延长至两周（减少IVIVC时间缩放因子）、优异的重复性（RSD ≤ 5%）、对处方变化的敏感性、以及更接近体内depot条件的形态学模拟。使用设计I的USP装置IV数据与兔体内数据成功建立了Level A IVIVC（Weibull和Hill模型），这是LAI混悬剂领域迄今仅有的IVIVC成功案例。
六、IVIVC与PBPK建模现状
6.1 IVIVC的等级与价值
IVIVC按相关强度分为三个等级。Level A为点对点线性相关，是FDA唯一接受的可用于生物等效性豁免的类型。建立Level A IVIVC需要至少两种释放速率差异≥10%的处方，通过反卷积获取体内释放数据、拟合适当的溶出模型、并将体外释放分数与体内吸收分数做时间对齐的相关。Level B基于统计矩分析，Level C为单点相关——后两者因不能完整描述血浆浓度-时间曲线，不足以支持BE豁免。
6.2 LAI混悬剂IVIVC的现有成果
LAI混悬剂的IVIVC文献极为稀缺。Bao等人对Depo-subQ Provera及其Q1/Q2等效处方进行了系统研究，比较了透析袋、USP装置IV半固体适配器和USP装置II增强池等多种方法。结果发现：流通池法（USP装置IV+半固体适配器）的释放曲线与Hill和Weibull模型拟合最佳，反卷积后的体内数据与体外数据成功相关，建立了稳健的Level A IVIVC，预测误差低于10%。Malavia等人使用Burgess实验室自制适配器的研究也实现了Level A相关。这两项研究是迄今仅有的LAI混悬剂数学IVIVC报道。
6.3 PBPK建模进展
PBPK模型整合药物性质、处方参数和注射部位解剖特征，为LAI制剂的体内处置提供机制性洞察。现有模型主要分为两类：
经验性模型：包括群体PK（Pop-PK）和简化PBPK框架，基于实验PK数据拟合，不涉及具体的解剖或生理意义。Darville等人为棕榈酸帕利哌酮开发的双室吸收模型（并联快/慢吸收过程分别对应即刻溶解和巨噬细胞介导释放）是典型代表。这类模型可用于剂量优化、口服到LAI的桥接、以及临床试验设计。
机制性模型：Silva等人为阿立哌唑月桂酰酯（AR-L）开发的PBPK模型纳入了制剂因素（粒径、溶解度、储库体积）和生理反应（注射部位ICL形成）。初始模拟低估了Tmax，引入动态ICL屏障（代表纤维化包囊）后成功再现了延迟吸收。该模型预测Cmax和AUC在实验数据的25%以内，证实了局部炎症反应对体内药物释放的关键影响。
七、制造工艺视角
7.1 湿法介质研磨
图7. 湿法介质研磨工艺流程：API润湿→研磨介质填充→珠磨碰撞/剪切→粒径减小→稳定剂加入→循环研磨→介质分离→脱气/干燥
湿法介质研磨是目前LAI混悬剂最常用的商业化制造方法。其原理是通过研磨介质（珠）在液体中的碰撞和剪切力实现颗粒尺寸减小。高密度陶瓷珠（如氧化锆或钇稳定氧化锆）可在高效粉碎的同时最小化设备磨损。
实验室规模通常使用台式珠磨机或瓶式系统，可系统调节珠径、材质、转速、固含量和研磨时间。工业规模则采用密闭、可CIP/SIP的水平搅拌介质磨，在公斤至吨级产量下实现可重现的PSD控制。
湿法研磨的主要风险包括：（1）设备磨损导致的元素杂质污染——可通过选择聚合物珠替代陶瓷珠、增加后处理筛分/过滤、降低研磨强度等策略缓解；（2）研磨后物理不稳定——若稳定剂浓度、固含量或储存条件不当，颗粒可能在储存中生长或聚集；（3）局部温升——高能研磨可能导致颗粒表面性质改变或部分无定形化，可通过主动冷却、分段研磨周期等策略控制。
7.2 高压/高剪切均质
高压均质（HPH）和高剪切均质是另一类常用的尺寸减小和分散技术。HPH中，预混悬液在极高压力下通过狭窄阀门，产生的剧烈剪切、湍流和空化效应共同作用破碎颗粒。高剪切均质则在较低压力下运行，主要依靠转子-定子产生的剪切场分散固体。
商业化生产中，均质通常不作为独立的颗粒工程工具，而是作为 broader 制造流程中的策略性步骤——上游用于改善疏水API的润湿、破坏松散聚集体、为研磨提供更均匀的进料；下游用于消除残余软聚集体、收紧PSD分布。其优势在于设备平台成熟、监管机构熟悉、兼容密闭无菌加工；局限在于实现显著尺寸减小通常需要多道次高能量输入，可能导致温升、API或稳定剂降解、以及设备磨损污染。
7.3 自下而上方法
反溶剂沉淀、溶剂蒸发和控温结晶等自下而上方法通过受控成核和晶体生长直接从溶液中生成颗粒。这些方法在控制粒径、形貌、表面能和晶习方面具有理论优势——这些属性对混悬剂稳定性、溶解速率和储库持久性均有重要影响。
然而，自下而上方法的商业化应用明显滞后于自上而下的湿法研磨。主要障碍包括：工艺复杂性、对加工条件的敏感性、溶剂毒性挑战、以及在无菌注射剂CMC框架内的放大和验证困难。因此，反溶剂沉淀最常用于早期开发阶段，或作为生成优化进料晶体的上游步骤，随后通过温和的湿法研磨去除 oversized 颗粒并收紧分布宽度。
7.4 新兴技术
前药策略（如棕榈酸帕利哌酮、阿立哌唑月桂酰酯）通过将活性药物与脂肪酸化学偶联，进一步降低溶解度以延长释放。颗粒工程策略则通过改变晶习和表面润湿性，在保持注射性的同时实现组织内一致的储库形成。自聚集长效注射微晶技术代表了一个新方向——配方以微晶混悬剂形式注射，在皮下空间中自组装为单体储库，可实现极高的载药量和极低的辅料-药物比。
八、监管考量
LAI混悬剂作为新剂型，其监管路径包括505(b)(1) NDA（全新药物和配方）、505(b)(2) NDA（利用现有安全/有效性数据+桥接研究的改良配方）和505(j) ANDA（仿制药生物等效性）。FDA已将LAI混悬剂归类为复杂药物产品，原因在于CQA理解不足、缺乏体外释放测试方法、体内外相关性差。
2022年FDA发布了复杂仿制药BE研究的草案指导原则，推荐采用平行研究设计、捕捉终末消除相、考虑flip-flop动力学、并允许建模和模拟方法支持剂量选择和研究设计。此外，FDA在PSG数据库中发布了LAI混悬剂的产品规格指导。尽管这些指南已发布，但监管流程的简化仍在持续进行中。
九、未来展望
LAI混悬剂的未来发展需要在以下几个方向取得突破：
（1）超越粒径的CQA定义：系统研究聚集行为、辅料-药物相互作用、储库动态学等”次级因素”对释放行为的影响，建立更全面的CQA体系。
（2）生物相关释放介质：开发更接近注射部位生理化学和生物学条件的体外释放介质，包括组织液成分、酶活性和局部pH等因素。
（3）机制性IVIVC和PBPK模型：深入理解局部组织反应（特别是炎症）对体内药物释放的影响程度和时间动态，将这些洞察整合入预测模型。
（4）多药联合制剂：开发包含多种药物或针对其他慢性病（如高血压）的LAI混悬剂，通过505(b)(2)途径实现产品差异化。
（5）高级表征技术的标准化：将CARS、MALDI IMS、MRI等成像技术从研究工具转化为常规表征手段，以揭示药物-细胞相互作用和储库形态演变的机制细节。
十、小结
本综述系统梳理了LAI混悬剂开发的完整图景，核心结论可归纳如下：
（1）市场潜力巨大：全球LAI市场预计2033年超300亿美元，慢性病管理和患者依从性需求是核心驱动力。
（2）CQA需超越粒径：粒径虽是公认首要CQA，但颗粒聚集行为、辅料特性和储库动态学等因素的影响被严重低估，需建立更全面的质量属性体系。
（3）体内机制复杂：注射部位的炎症反应、免疫细胞吞噬和纤维化包囊等生理过程显著调控药物释放，传统”溶解度-粒径”二元模型不足以解释体内行为。
（4）体外方法亟待革新：传统分散法无法模拟depot条件，新型depot-retaining adapter方法已实现Level A IVIVC突破，但仍需进一步标准化和监管认可。
（5）IVIVC和PBPK尚在初期：迄今仅有两项LAI混悬剂IVIVC研究报道，机制性PBPK模型仍处于开发阶段，需要更多体内研究来表征储库特征、炎症反应和PK曲线之间的相互作用。
（6）制造以湿法研磨为主流：湿法介质研磨是最成熟的商业化路线，自下而上方法目前多作为辅助手段，连续结晶等新兴技术尚需验证。
（7）监管框架持续演进：FDA已将LAI混悬剂列为复杂产品，2022年BE指导原则草案为仿制药开发提供了初步框架，但更多专门针对LAI的指导原则仍在制定中。
原文出处：Malavia N, Burgess DJ. Insights into development of long-acting injectable suspensions. J Control Release. 2026;392:114721. DOI: 10.1016/j.jconrel.2026.114721
本文由药剂学视角深度解读，仅供学术交流