市场潜力巨大却表现平庸,CAR-T将如何破局?

CAR-T（Chimeric antigen receptor T cells）即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是指经过基因工程改造，可以表达特定T细胞受体，用于免疫治疗的一类T细胞。

CAR-T细胞源既可以是 CD4+ 也可以是 CD8+，两种细胞类型的比例为 1:1，可提供协同抗肿瘤作用。CAR-T细胞可以来源于患者自体也可以来源于异体，为安全起见，CAR-T细胞被设计为仅对肿瘤上表达的抗原具有特异性，而健康细胞上不表达。

在注入患者体内后，CAR-T细胞在与癌细胞上的目标抗原接触时被激活，然后继续增殖并具有细胞毒性。CAR-T细胞通过多种机制破坏细胞，包括其本身通过分泌穿孔素和颗粒酶，致使癌细胞裂解；同时通过分泌可影响其他细胞的因子（如细胞因子、白介素和生长），招募更多的免疫效应器发挥作用。

先从人体血液中分离T细胞，在白细胞单采术（Leukapheresis）中，使用血细胞分离器分离白细胞。然后分离和收集外周血单核细胞(PBMC)，将白细胞单采的产物转移到细胞处理中心。

在细胞处理中心，特定的T细胞受到刺激，使其积极增殖并大量扩增。为了推动扩增，T细胞通常用抗CD3、抗CD28抗体或是IL-2处理。扩增的T细胞经过纯化，通过逆转录病毒载体通常是或慢病毒载体进行基因转导。因为载体的U3区域的部分缺失，技术安全性能够得到保证。新型的基因编辑工具 CRISPR/Cas9 也能实现将 CAR 基因整合到基因组中的特定位点。

经过培养，达到适合给药的细胞数后，放臵在含有二甲基亚砜（DMSO）的细胞冻存液中，然后在液氮环境下运输到治疗地点进行给药治疗。

患者在接受 CAR-T 治疗前，一般会在 2-7 天前接受淋巴细胞清除化疗（lymphodepletion），目的是通过清除免疫抑制因素创造一个有利于 T 细胞扩增的免疫微环境，防止免疫排斥，消耗体内白细胞数量，产生更多的细胞因子，腾出更多资源促进促进工程化 CAR-T 细胞的扩增。

目前，全球获批的CAR-T疗法有8款，据Coherent Market Insights预测，在2018-2028年期间，全球CAR-T细胞治疗市场规模的平均年复合增长将达到46.1%。然而，目前CAR-T全球市场规模仅18亿美元（2021年数据）。

制约这种新型疗法发展的因素众多，癌种局限性，安全性，患者、医疗机构和保险机构对CAR-T的适应程度、相关政策的成熟度、生产周期、价格、规模化等痛点十分清晰。

局限性

相比于血液瘤，CAR-T 在实体瘤中的应用有限。在实体瘤中，因其异质性，找到仅在癌细胞上高度表达的抗原具有相当的难度。另外CAR-T细胞也不能有效地运输到实体瘤块的中心，而且肿瘤微环境会抑制 T 细胞活性。

目前没有针对实体瘤的 CAR-T 产品上市，但已有产品展现出潜力。科济药业的 CT041 为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的实体瘤 CAR-T 细胞候选产品，在治疗胃肠道瘤中取得优秀的结果。

今年5月9日，Nature Medicine上公布了 CT041 的 I 期期中分析结果，整体 ORR 和 DCR 达到 48.6%和 73.0%，在胃癌患者中 ORR 和DCR 达到了 57.1%和 75.0%。

毒副作用

几乎所有CAR-T治疗都会出现细胞因子释放综合征（CRS），一种免疫系统被过度激活的疾病。与 CAR-T 相互作用后，巨噬细胞被激活，从而分泌趋化因子、细胞因子以及招募更多机体内的免疫效应器，进一步激活 CAR-T，加剧机体的炎症反映。

这种综合征的临床表现类似于败血症，伴有高热、疲劳、肌痛、恶心、毛细血管渗漏、心动过速和其他心功能不全、肝功能衰竭和肾功能损害。通常使用皮质类固醇和抗 IL-6 单克隆抗体来控制严重的CRS。在一些少数治疗情况下，还会出现失语等神经毒性副作用，现称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征。

天价费用

CAR-T疗法动辄几十万美元的高昂费用是一般民众很难负担的，传奇生物的Cilta-cel美国定价46.5万美元，Yescarta和Tecartus定价37.3万美元，国内上市的两款CAR-T售价在120万人民币以上，且没有被纳入医保，只有部分商业保险有覆盖到。

难以批量化生产，效率过低严重抬高了CAR-T疗法的成本。此种背景下，能够批量化的异体CAR-T或将成为破局关键。然而异体的问题是会产生免疫排斥以及宿主移植病（GVHD），当下的解决方案是通过 CRISPR Cas9 等基因编辑工具敲除或者破坏 HLA 和 TCR 相关功能基因。

通用型CAR-T问题及解决方案

目前，全球通用型CAR-T疗法研发皆处于早期阶段，代表公司包括Cellectis、Allogene、Caribou等。

今年5月中旬，Caribou Biosciences宣布其基于CRISPR基因编辑的同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法CB-010，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验中获得积极结果。在可评估的5名患者中，总缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CR）达80%。这是首款获得100%总缓解率的同种异体CAR-T疗法，也是首款携带PD-1敲除的临床期同种异体CAR-T疗法。

国内方面，亘喜生物开发的GC007g注射液于2020年12月获得NMPA的临床试验默示许可，成为国内第一款进入临床阶段的通用型CAR-T疗法。目前亘喜生物正在推进2期试验前第二个剂量队列的患者入组。

2022年3月，北恒生物自主研发的CTA101 正式获得NMPA的临床试验默示许可，使其成为中国第二款进入临床阶段的通用型CAR-T疗法。

除此之外，传奇生物、邦耀生物、博生吉、科济生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物也都在进行通用型CAR-T疗法的相关布局。

生产周期

已上市CAR-T疗法生产周期在半个月到一个月之间，对于一些晚期严重疾病患者来说，延迟治疗也是个问题。

目前的解决思路是简化激活和转导步骤，并把主要增值阶段转移到人体内，这样仅需2天左右就可实现制备，如诺华的TCharge平台和亘喜生物的FasTCAR平台。

目前，国内布局CAR-T的企业超过20家，CD19、BCMA依然是热门靶点，科济药业和传奇生物也有布局CLDN-18.2（针对胃癌）等靶点。

作为潜力热门赛道，未来势必会有更多企业加入竞争。对于CAR-T来说，疗效固然是一大利器，但上述痛点仍然亟待解决，后来者哪怕只是解决其中一点，也可能改写竞争格局，将前浪拍死在沙滩之上。