四代TKI长文——现在市场真的需要四代药吗? chengsenw 32771文章 0评论 2026年4月4日 19:18:52网络营销评论1阅读模式 四代TKI长文——现在市场真的需要四代药吗? 这些天有好朋友研究四代TKI研究得很深入，包括迪哲的四代TKI研发进度也备受关注，鉴于此，我想写写自己的一家之言，谈谈我对四代EGFR TKI这个东西的看法。需要回答的一个核心问题是：到底现在的，2026年的市场，需不需要一个靶向C797S的四代靶向药？ 大家之所以对四代药抱着这么高的期待，与以奥希替尼为首的三代TKI创造了销售奇迹高度相关，NSCLC EGFR突变这个适应症在全球养活了奥希替尼这个超级重磅炸弹——2025年销售额超过72亿美元，在中国养出了奥希替尼，伏美替尼，阿美替尼三足鼎立的局面，三个大单品销售额总和保守估算肯定是突破100亿人民币的。 但是希望大家明白一件事情，奥希替尼出来的时代是2015年，在奥希替尼获批之前，免疫疗法还处于不太成熟的阶段，那时候一代靶向药（代表为吉非替尼）耐药之后，主流的治疗方案就是培美曲塞/吉西他滨/多西他赛 ± 铂类，含铂化疗的客观缓解率（ORR）约20-30%，中位PFS约5-6个月，我们今天来看这个ORR和mPFS很低，但在当时这是最拿得出手的，最成熟的方案。而体能一般的患者还没办法双药化疗，只能单药化疗。 当时没有现在这么多的药物形式可以选择——双抗，ADC，双抗ADC，所以与现在的情况无法相提并论。 然后就是第二个问题：奥希替尼，它的成功，是天时地利人和共同作用的结果。因为吉非替尼的耐药是因为T790M——EGFR激酶域第790位的苏氨酸被蛋氨酸取代。这直接导致两个问题：空间位阻和ATP的亲和力恢复。 空间位阻上，苏氨酸（Thr）的侧链是一个小体积的羟甲基而蛋氨酸（Met）的侧链是一个较大的硫醚基团。当790位从Thr变成Met，侧链体积显著增大，在ATP结合口袋的入口处形成空间位阻。吉非替尼的苯胺喹唑啉母核在试图深入结合腔时，与这个增大的侧链发生碰撞，结合能力大幅下降。 ATP亲和力恢复上，苏氨酸290位的羟基（-OH）原本与吉非替尼的N1氮形成氢键，协助TKI结合；但苏氨酸的这个羟基同时也削弱了ATP与激酶的结合（通过干扰水分子网络）。T790M取代后，蛋氨酸没有这个羟基，消除了对ATP结合的干扰，导致突变型EGFR对ATP的亲和力恢复至接近野生型水平（Km从野生型的~10μM，经19del突变后升至~30μM，T790M再突变后降回~5μM）。 结果是：ATP与突变EGFR的竞争力大幅增强，吉非替尼在生理ATP浓度（细胞内约1-5mM）下几乎无法有效占位，失去了与ATP竞争的能力。 用一句话总结：T790M既在物理上堵住了一代TKI的结合位置，又在热力学上恢复了ATP的竞争优势，双管齐下导致耐药。具体效应如下图所示。 而奥希替尼能够非常好地解决这个问题，结构上，它能够更好地绕开绕开空间位阻问题：具体做法是以2,4-二取代嘧啶酰胺为核心骨架，相比喹唑啉，嘧啶环更小、更平面，能够更灵活地适应T790M突变后改变的口袋构象，从而有效绕开蛋氨酸侧链的空间位阻。 然后才是奥希替尼最精妙的设计——将该分子通过共价键的方式与Cys797“焊死”，再受ATP浓度竞争的影响。无论细胞内ATP浓度多高，都无法把奥希替尼"挤走"，从根本上解决了T790M恢复ATP亲和力后一代TKI失去竞争力的问题。但是注意，这个惊艳的机制，也为后来三代TKI耐药的难题，埋下了伏笔。 拆的更细一些的话，就要说到一个有机化学的知识——michael加成反应了。关键在于奥希替尼分子在嘧啶骨架的特定位置带有一个丙烯酰胺的弹头（warhead）——这是一个迈克尔受体（Michael acceptor），含有α,β-不饱和酮结构（C=C-C=O）。EGFR激酶域797位有一个半胱氨酸残基（Cys797），其巯基（-SH）是亲核基团，能够与丙烯酰胺发生不可逆的Michael加成反应，形成共价硫醚键（C-S bond）：共价键一旦生成，奥希替尼就被焊死在了激酶腔中，再也不受ATP竞争的影响。 这就是问题所在，T790M的突变问题，可以说精准地被奥希替尼所解决了。也因此，奥希替尼在三期临床AURA3中展现的临床数据非常好，非常惊艳。它不是双终点制，它是mPFS为主要终点，mOS为关键次要终点的设计。 主要入组一代或者二代TKI耐药且T790M阳性的人群，对照标准方案含铂双药化疗。最后奥希替尼的mPFS达到了10.1个月，化疗组4.4个月，HR达到了0.3。效果极其惊艳。且奥希替尼的ORR达到了71%。并且奥希替尼大幅度降低了脑转移的概率：6个月时CNS进展累积发生率上，奥希替尼组为11.5%，化疗组为28.2% 不过还有个小插曲，因为试验的交叉设计的问题，导致73%的化疗组患者用了奥希替尼治疗，从而大幅度拉升了化疗组的OS数据，最后的OS数据其实是统计学不显著的（26.8个月VS22.5个月）。 后来的FLAURA一线治疗试验中（奥希替尼VS一代TKI），因为没有了高比例交叉治疗的干扰，OS做出了显著性（38.6mVS31.8m，HR=0.8）。 说完了疗效，我们再说市场。在用完一代TKI之后，T790M的突变概率可以达到60%，是奥希替尼"接盘"的天然人口红利。因此哪怕不推一线，只在后线治疗上，奥希替尼也大有可为。并且奥希替尼在一线治疗中展现了非常惊艳的效果，叠加在EGFR突变的NSCLC患者中，19del和L858R突变占比巨大，占85%-90%。 也正是机制优越走到临床数据验证，再到市场盘子大，并且长时间没有能打的对手竞争的情况下，这才叠加了奥希替尼的销售神话，才成就了三代TKI的传奇故事。 那么四代TKI呢？我们先要从三代TKI耐药说起。 一代TKI例如吉非替尼的耐药首先是靶点很单一，主要就是T790M耐药，且相对来说比较好解决，奥希替尼通过把自己与Cys797焊死，就解决了ATP竞争结合的问题。但是如果Cys797自己突变了，奥希替尼无法结合这个位点，那该怎么办呢？这就进入了三代TKI耐药的大门——三代TKI耐药分为两种，顺式突变和反式突变，顺式突变指的是C797S与T790M在同一等位基因上，反式突变指的是C797S与T790M在不同等位基因上，后者能解决，前者目前没有得到验证的解决方案。 具体的可以看下图：如果是反式突变，那么C797S和T790M不在一条蛋白链上，那还好，一代TKI虽然对T790M无效，但是可以抑制突变后的C797S，而三代TKI则可以去抑制T790M，这种情况下，一代＋三代TKI联用作为后线疗法，是可行的。但是顺式突变就完了，两个基因在同一蛋白链上，两个TKI都互相被阻拦，都无法上去结合，因此这种形式的耐药人群，才是迫切需要四代TKI去拯救的人群。 比较典型的早期四代TKI是BLU-945，它的设计思路是调整共价弹头的位置和方向，不依赖C797S位作为唯一锚点，或与周围氨基酸形成额外的非共价相互作用网络来补偿。 BLU-945在临床前模型中对Ex19del/T790M/C797S 三突变体保留了纳摩尔级别的抑制活性。因此它的思路是与奥希替尼联用，BLU-945覆盖三突变克隆，奥希替尼覆盖仅T790M克隆，互补式打击。 但是在高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中，出现了12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常。致命问题就在这：联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制了它的临床使用。目前去clinical trials网站上查找，该管线已经没有正在进展的临床试验。 然后就是BDTX的BDTX-1535了。其实从这个药物的临床数据，可以窥见大家对四代TKI的预期有多高。 BDTX-1535的特点是对突变位点的打击非常广，即：MasterKey。不是针对单个突变开发一把"钥匙"，而是设计一把能同时应对一个突变家族的万能钥匙。在前代EGFR小分子抑制剂（包括奥希替尼）对非经典突变活性差、且面临C797S等on-target耐药、脑穿透不足等问题的背景下，BDTX-1535作为第四代TKI被开发，前临床数据显示其可有效抑制超过50种EGFR致癌突变。一些广谱非经典突变，包括影响胞内域的L718X、E709X、S784F、V834L和胞外域的A289V等，它也能应对。 这也是它存在的重大意义。 2023年6月27日，BDTX公布了BDTX-1535的1期初步临床数据：ph1入组的都是C797S突变且TKI治疗后进展的患者，在12例可评估患者中，5例确认PR，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，而其余6名患者病情稳定，uORR达到50%，DCR为100%。这也使得BDTX与1535名声大噪。股价翻了好几倍。 但就是这一次的惊艳数据，极高地拉高了大家对1535的预期，也为后面其股价不达预期埋下了伏笔。2024年9月23日，1535发了二期临床数据，其实说实话二期临床数据很不错，在19名C797S经典突变以及PACC非经典突变中，能够达到42%的疗效。 但是那天股价的走势非常令人失望，先是高开大涨，后面一泻千里，从这也能看出大家对四代TKI预期之高，总希望其能够复刻三代TKI当初的奇迹。 此外，它最有意思的地方在于被开发了一线治疗EGFR非经典突变的NSCLC，数据其实很不错，总体ORR达到了60%。 公司计划在2026年Q2的医学会议上发布NSCLC两个队列（83例复发 + 43例一线）的更新数据，包括DOR和PFS数据；同步计划在2026年H1就一线NSCLC注册路径与FDA沟通（届时PFS数据可用）。大家可以保持期待。 BDTX-1535是目前最具吸引力的四代TKI管线。 除此之外还有国内威尚生物的WSD0922-FU数据极其惊艳，目前已经纳入国内的突破性疗法。在2025年WCLC大会上，威尚生物公布了第四代EGFR抑制剂WSD0922-FU治疗EGFR C797S突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I/II期临床数据。42例患者接受了WSD0922-FU治疗，患者之前接受过第三代EGFR-TKI治疗。在可评估疗效的患者中（n=33），ORR为60.6%（20/33），DCR为100%。 以上，就是对四代TKI进展的主要梳理。 然后我们就可以来回答标题的问题了：到底广大的市场需不需要四代TKI药物？或者换句话说，需要四代TKI药物的人群到底有多少？我们前面反反复复地提到这个问题，三代奥希替尼需求大，是因为一代耐药的突变T790M占比特别大，但是三代TKI突变占比非常杂，占比最大的C797S位点也只有15%，其中还有顺反构型的区分，反式构型可以直接一代＋三代覆盖，而只有顺式构型才需要用到四代药。再排除掉其它共突变的情况下，比例还要进一步减少。 这个市场，真的不大，最后做出来的漏斗图如下图所示，可能每750个用三代TKI治疗的患者中，只有34个需要用到四代TKI。 那么剩下的耐药患者呢？三代耐药真的是千奇百怪，例如MET扩增/过表达是目前检测到最频繁的旁路耐药机制（约15–25%），MET信号可绕过被抑制的EGFR，直接激活PI3K-AKT和RAS-MAPK下游。赛沃替尼、卡马替尼等MET抑制剂与奥希替尼联用，是这个通路耐药的主要研究方向。 HER2扩增/突变激活同家族受体替代EGFR信号，是第二常见的旁路机制。 除此之外，KRAS突变也有可能发生，这就不需要多说了，目前pan-KRAS抑制剂研究处于烈火烹油的阶段。 这就是我们必须要面对的现实，三代耐药之后，市场被无限可分，如果四代耐药只能对付C797S突变一种类型，那么它的市场非常非常小。 BDTX-1535的故事倒还算是sexy——去解决非经典突变的一线治疗问题，我想这是四代TKI的一个非常有想象力的方向。 下一个问题，现在已经不是10年前，大家除了靶向药已经没得选的阶段，现在EGFR TKI治疗后进展有的是疗法可以选，最典型的，AK112。看AK112我们就可以看到，harmoni-A试验中接近90%的患者都用过三代TKI，但是它的PFS达到了7.06个月，mOS达到了惊人的16.8个月。 除此之外，SKB264，既往94.7%的患者接受了三代TKI治疗，但是mPFS达到了8.3个月。mOS的HR达到了0.6。 此外，还有iza-bren，以及未来更多的双抗ADC。 埃万妥单抗也是个典型例子，同样是治疗三代TKI耐药的问题，其四联疗法的mPFS达到了8.3个月。 那么问题就在这里，现在早已经不是10年前，现在药物形式多种多样，哪怕目前获批的双抗和ADC都已经在三代TKI耐药的市场卷成了麻花，并且最重要的，它们的有效性并不差啊，AK112那是基线很差所以mPFS只有7.06个月，而SKB264的基线好一点，mPFS能超过8个月。 那四代TKI的mPFS能做到多少？目前没有一个管线能看到数据，但如果最乐观地去看，参照奥希替尼10年前的二线临床数据，最多mPFS也就10个月。那这样的话，mPFS上，其实现在用双抗＋化疗或者ADC的疗法已经能够达到很不错的结果了。四代TKI相比，真的有质的优势吗？未来双抗联用双抗ADC肯定会覆盖这个适应症，到时候做到mPFS10个月是很有可能的事情。 因此，总结目前四代TKI C797S突变后线治疗的市场，首先市场很小，750人用了奥希替尼，最终只能漏34个人漏到四代TKI适用人群里。其次是现在的研发主流是用IO＋ADC力大砖飞来解决问题，四代TKI能不能打得过IO+ADC，是个非常大的问题。 也因为此，目前四代TKI的主要方向应该是BDTX-1535那个方向，去覆盖那些非经典的EGFR突变，并早日拿下一线治疗，这是个很诱人的市场。至于三代耐药之后的问题，这个时代或许已经不需要四代TKI去解决这个问题了，让IO＋ADC去解决吧， 星球推出新栏目：每周炉边谈话，欢迎加入星球！ 点赞 登录收藏
评论